[FONT=黑体]原发性糖尿病的发病机制[/FONT]

[FONT=黑体]大连达道天然生物技术开发有限公司[/FONT]/[FONT=黑体]朱承太[/FONT]

[FONT=宋体]基础知识：[/FONT]
[FONT=宋体]1[/FONT][FONT=宋体]）一个葡萄糖分子经过无氧酵解净贡献2个ATP的生物能量；经过有氧氧化，则净贡献38个ATP，两者比例高达1：19。[/FONT]
[FONT=宋体]2[/FONT][FONT=宋体]）ATP：即三磷酸腺苷，是所有生命体直接利用的生物能量，所以又称为生物能量货币。[/FONT]
[FONT=宋体]3[/FONT][FONT=宋体]）[/FONT]98.5%[FONT=宋体]的氧气由红细胞运输；而红细胞必须进入毛细血管内，才能在组织液的酸性作用下释放氧气。但是，因为红细胞的直径（平均[/FONT]7.8[FONT=宋体]微米）大于毛细血管的直径（[/FONT]4~6[FONT=宋体]微米），所以红细胞必须变形才能进入毛细血管。所以，红细胞变形性越好，越有利于细胞获得氧气。这就是为什么运动员耐力好，而老年人精力不足的根本原因。[/FONT]

[FONT=宋体]（医学知识贫乏的人，请先了解上面的几个常识）[/FONT]

[FONT=宋体]引言：[/FONT]

[FONT=宋体]目前，主流医学还没有弄清楚胰岛素和胰高血糖素的分泌规律。本文提出新的假设，并导出至少有两种基本类型的原发性糖尿病。[/FONT]1[FONT=宋体]）血粘稠型；[/FONT]2[FONT=宋体]）脾气型。[/FONT]

[FONT=宋体]正文：[/FONT]

[FONT=宋体]大家都了解，糖尿病是体内激素分泌紊乱的结果。所涉及的激素主要包括胰岛素和胰高血糖素。胰高血糖素的作用是促进肝糖元的分解，推高血糖水平；而胰岛素的作用则大体相反。简单地说，血液内胰岛素的势力弱于胰高血糖素的势力，就会导致高血糖症。所以，我们的问题可以简化为，有哪些因素影响着两种激素的分泌？[/FONT]

[FONT=宋体]关于这两个激素的分泌规律，主流观点认为，血糖水平上升，则刺激胰岛素分泌；而血糖水平下降，则刺激胰高血糖素分泌。这些观点对于健康人而言，大体是正确的，却不能解释糖尿病人的情况。所以，我们引入以下两个假设，它们不仅能解释健康人的情况，也能够解释糖尿病人的情况。[/FONT]
1[FONT=宋体]）胰岛素的分泌速度与胰岛[/FONT]B[FONT=宋体]细胞排出乳酸德速度成正比（乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物）。[/FONT]
[FONT=宋体]说明：这个假定有几个实验根据，请参看文献（[/FONT]1[FONT=宋体]，[/FONT]2[FONT=宋体]，[/FONT]3[FONT=宋体]）。[/FONT]
2[FONT=宋体]）胰高血糖素的分泌与胰岛[/FONT]A[FONT=宋体]细胞内的[/FONT]ATP[FONT=宋体]存量存在反向关系，即[/FONT]ATP[FONT=宋体]存量越低，胰高血糖素的分泌越旺盛。当血糖水平下降，假设氧气获得速度不变，则因为进入胞内的葡萄糖减少，[/FONT]ATP[FONT=宋体]生成速度放慢，所以胰高血糖素的分泌增加。[/FONT]
[FONT=宋体]说明：这个假设是我通过观察和推理出来的，比目前的主流观点更能说明问题。胰高血糖素是决定燃料供应的激素，而燃料的调配应该与能量的存量有关。[/FONT]

[FONT=宋体]上述两个假设，都能包容主流观点，尤其把两种激素与乳酸、[/FONT]ATP[FONT=宋体]联系在一起，是精彩之处，因为乳酸和[/FONT]ATP[FONT=宋体]两者都涉及能量代谢的两个关键物质：氧气和葡萄糖。这就是我们的观点优于传统主流观点的地方。如果人体的进化是完美的，那么葡萄糖的用量就一定和氧气利用率紧密相关。氧气利用率越低，葡萄糖的代偿作用就应该越多；反之亦然。[/FONT]
[FONT=宋体]要注意到，胰岛[/FONT]A[FONT=宋体]、[/FONT]B[FONT=宋体]细胞都被共同的血液灌注，所以可以认为胰岛[/FONT]A[FONT=宋体]细胞获得氧气和葡萄糖的数量与胰岛[/FONT]B[FONT=宋体]细胞大体相同。假设全身血液循环通畅，则胰岛细胞探测到的局部血糖水平，可以代表全局。[/FONT]
[FONT=宋体]另外，从解剖结构上看，胰岛细胞的岛状分布，有利于胰岛细胞及时排出乳酸，这有利于胰岛细胞准确监测胞外的葡萄糖和氧气变化。下面我们分析血糖水平和胰岛素、胰高血糖素之间的关系。[/FONT]

[FONT=宋体]按照我们的假设，胰岛素与胰岛细胞生成的乳酸有关。那么正常情况下，血糖水平上升时，乳酸的生成水平会发生什么变化呢？[/FONT]

[FONT=宋体]餐后血糖水平快速上升。此时，大量红细胞与葡萄糖结合，这种现象叫糖基化（[/FONT]Glycation[FONT=宋体]）。糖基化的结果，红细胞的变形性下降（[/FONT]4[FONT=宋体]）。而当红细胞变形性下降时，通过毛细血管的能力下降，其结果，实体细胞获得较少的氧气。这就是餐后发困的根本原因。糖基化是一种生理现象。当餐后约一个小时，当血糖水平逐渐下降时，红细胞脱离葡萄糖，并恢复正常的变形性。所以我们在餐后约[/FONT]60[FONT=宋体]分钟，就不会感觉困倦。[/FONT]


表一：（表格无法正确显示；请访问下面的连接获得表一的图片)

www.taopanacea.com/1.jpg



[FONT=宋体]表一中正常对照组为健康人群。可以看到，健康人组的胰岛素在餐后[/FONT]30[FONT=宋体]分钟就急速上涨了[/FONT]6[FONT=宋体]倍多。而胰高血糖素则仅仅涨了[/FONT]5%[FONT=宋体]。[/FONT]
1[FONT=宋体]）根据我们的假设，胰岛素的分泌与胰岛[/FONT]B[FONT=宋体]细胞排出乳酸的速度成正比。[/FONT]
[FONT=宋体]餐后，一方面由于红细胞糖基化效应，胰岛细胞的氧气获得效率下降；另一方面，高水平的血糖促进胰岛细胞更快地获得葡萄糖。这两个因素都有利于胞内乳酸的大量生成。随着这些乳酸的快速排出，胰岛素的合成和分泌也加速。而这些迅速放量释放的胰岛素，又反过来促进葡萄糖进一步快速进入胰岛细胞。这又会进一步增加胞内乳酸的生成。以上这三个因素能够解释，为什么餐后[/FONT]30[FONT=宋体]分钟内，健康人群组的胰岛素水平迅速放量[/FONT]7[FONT=宋体]倍。[/FONT]

2[FONT=宋体]）根据我们的假设，胰高血糖素的变化与胞内[/FONT]ATP[FONT=宋体]存量存在反向关系。而胞内[/FONT]ATP[FONT=宋体]的生成速度，用下面公式表示：[/FONT]
ATP = 38Go + 2Gg [FONT=宋体]（[/FONT]1[FONT=宋体]）[/FONT]
[FONT=宋体]（[/FONT]ATP[FONT=宋体]是单位时间内生成的[/FONT]ATP[FONT=宋体]数量；[/FONT]Go[FONT=宋体]为单位时间内参与氧化的葡萄糖的分子数；[/FONT]Gg[FONT=宋体]为单位时间内参与酵解的葡萄糖分子数。）[/FONT]
[FONT=宋体]餐后高水平的血糖促进红细胞被糖基化，胰岛细胞的氧气获得速度下降，所以式（[/FONT]1[FONT=宋体]）中[/FONT]Go[FONT=宋体]下降；又因为高血糖和胰岛[/FONT]B[FONT=宋体]细胞迅速分泌大量的胰岛素作用，[/FONT]Gg[FONT=宋体]迅速上升，结果，酵解途经生成的[/FONT]ATP[FONT=宋体]弥补[/FONT]Go[FONT=宋体]下降带来的亏空。但是两者一减一增作用的总合的结果，[/FONT]ATP[FONT=宋体]存量还是低于餐前状态，所以健康人的胰高血糖素在餐后[/FONT]30[FONT=宋体]分钟内，比餐前减少了[/FONT]5%[FONT=宋体]。[/FONT]Go[FONT=宋体]的系数是[/FONT]38[FONT=宋体]，而[/FONT]Gg[FONT=宋体]的系数之有[/FONT]2[FONT=宋体]，这说明[/FONT]Gg[FONT=宋体]的增量是巨大的。[/FONT]
[FONT=宋体]这说明，尽管餐后的红细胞糖基化现象能显著降低胰岛细胞的氧气获得率，但在[/FONT]ATP[FONT=宋体]损失方面，至少可以用葡萄糖酵解途径进行有效补充。到了[/FONT]60[FONT=宋体]、[/FONT]120[FONT=宋体]、[/FONT]180[FONT=宋体]分钟的时候，胰高血糖素的水平低于空腹状态，但胰岛素水平仍高于空腹时。这说明，[/FONT]60[FONT=宋体]分钟以后，胰岛细胞的氧气获得率已接近空腹状态；同时由于较高的胰岛素水平影响，进入胞内的葡萄糖依然很多，酵解出较多的[/FONT]ATP[FONT=宋体]，所以胞内总的[/FONT]ATP[FONT=宋体]生成速度较高，其结果胰高血糖素的分泌低于空腹状态。[/FONT]
3[FONT=宋体]）健康人在餐前血糖水平约[/FONT]4mmol/L[FONT=宋体]，在餐后[/FONT]30[FONT=宋体]分钟约[/FONT]7mmol/L[FONT=宋体]。而从表一看出，餐后[/FONT]30[FONT=宋体]分钟胰岛素水平是餐前的[/FONT]7[FONT=宋体]倍。从这些现象我们可以推断，餐前胞内乳酸生成量这个基数不会太大，否则很难解释餐后胰岛素分泌速度被放大[/FONT]7[FONT=宋体]的效应。有文献也指出，胰岛细胞内乳酸脱氢酶浓度很低[/FONT](5)[FONT=宋体]。这可以验证我们的判断。同时这也说明，胰岛细胞对血糖水平的变化和氧气利用率的变化是高度敏感的。[/FONT]

[FONT=宋体]上面的分析是健康人的情况。从中我们了解了正常血糖代谢的过程。[/FONT]

[FONT=宋体]表一中糖尿病组的特点是，[/FONT]1[FONT=宋体]）无论是餐前还是餐后，胰高血糖素水平均高于健康人组。[/FONT]2[FONT=宋体]）而胰岛素水平，在餐前糖尿病组高于健康人组；同时，餐后胰岛素水平上升的坡度太缓。这是为什么呢？这里给出两种情形。[/FONT]

[FONT=宋体]糖尿病的两个基本类型[/FONT]

1[FONT=宋体]）大量的红细胞变形性不良（由于大部分血粘稠伴随红细胞变形性不良，所以此类型被冠名为“血粘稠型原发性糖尿病，本类型对应表一上的糖尿病组）[/FONT]
[FONT=宋体]糖耐受不良阶段：[/FONT]
[FONT=宋体]红细胞变形性不良时，就很难通过毛细血管，也就不能把氧气释放给组织。当这种不良红细胞始终维持高的比例时，胰岛细胞就会处于相对缺氧状态。当这种缺氧状态严重，超过糖基化的影响时，胞内[/FONT]ATP[FONT=宋体]存量将处于较低水平。这会触发一连串的生理[/FONT]/[FONT=宋体]病理反应：胰高血糖素的分泌增加――〉肝糖元分解增加，并拉高血糖水平――〉大量葡萄糖进入胰岛细胞，同时氧气相对不足――〉胞内乳酸的生成量增加，胰岛素分泌增加――〉因为胰岛细胞仍处于较为严重的缺氧状态，而糖酵解途径得到的能量不足以弥补[/FONT]ATP[FONT=宋体]缺口，所以胰高血糖素的分泌仍然保持较高水平。于是形成一种恶性循环。这种状态应该就是糖耐受不良状态，即高胰岛素、高胰高血糖素、以及接近糖尿病临界水平的血糖。[/FONT]

[FONT=宋体]糖尿病的形成：由于胰岛细胞处于缺氧状态，胰高血糖素水平一直维持高位，并造成胰岛素也维持在高位。当胰岛素长时间维持高水平时，胰岛素受体的数量会减少、胰岛[/FONT]B[FONT=宋体]细胞会逐渐减少，其结果面对血糖水平的上升，整体胰岛细胞的乳酸生成量下降，胰岛素的分泌总量也不充足。这就是糖尿病。[/FONT]
[FONT=宋体]血粘稠型糖尿病是因为红细胞的整体工作效率低下所致，所以心脏也必须增加负荷才能满足机体的需要，其结果可能导致高血压和心脏病。[/FONT]

[FONT=宋体]同样的道理，贫血也应该易于导致糖尿病。贫血比血粘稠造成的的缺氧程度要严重。所以，机体会通过抑制中枢和外周的活动来，维持一个病态的能量平衡。我没有对贫血作深入研究，但查到文献指出，糖尿病患者中有很多贫血者（[/FONT]6[FONT=宋体]）。[/FONT]

2[FONT=宋体]）高水平的肾上腺素（因为这种现象常见于脾气急的人，所以被命名为脾气型糖尿病，属于一型）[/FONT]
[FONT=宋体]如果有任何物质既能增加胰高血糖素分泌，又能降低胰岛素分泌，也会导致高血糖症。肾上腺素就有这个作用。[/FONT]
[FONT=宋体]实验证明肾上腺素能通过增加钙离子流，刺激胰高血糖素的分泌（[/FONT]7[FONT=宋体]）。同时，肾上腺素抑制胰岛素的分泌，这一点已经被广泛认同。也就是说，只要血液内保持较高的肾上腺素水平，就能让血糖水平居高不下。[/FONT]
[FONT=宋体]肾上腺素抑制胰岛素的分泌，可能和乳酸也有关系。肾上腺素能改善红细胞的变形性（[/FONT]8[FONT=宋体]）。假设肾上腺能增加已经糖基化的红细胞的变形性，那么糖基化促进乳酸生成的作用消失。于是因为胰岛细胞即便在高水平的血糖状态下，也会获得过多的氧气，而不能产生足够的乳酸，其结果胰岛素的合成和分泌会下降。所以，这种类型的糖尿病属于一型。[/FONT]

[FONT=宋体]正因为氧气利用率过高，这类糖尿病人一般精力充沛、血压正常、偏瘦。又因为肾上腺素是应急激素，所以这类人群的性格都很急，[/FONT]

[FONT=宋体]治疗[/FONT]

[FONT=宋体]以上分析说明，原发性糖尿病有两个基本类型，即血粘稠型和脾气型，而后者属于传统意义上的一型糖尿病。在治疗方面，血粘稠型糖尿病最重要的是通过服用合适的抗氧化剂，改善红细胞变形性。又因为胰岛细胞的胰岛素受体数量可能已经低于正常水平，所以即便血粘稠恢复正常后，也应该坚持服用一段时间。[/FONT]

[FONT=宋体]脾气型糖尿病的治疗方面，一方面应该培养乐观的心态和遇事不急得性格。越是心理担心，越不利于病情。另一方面，因为每个人都有一定的血粘稠，且改善血粘稠有利于抑制胰高血糖素的分泌，所以也应该服用抗氧化剂。[/FONT]


1[FONT=宋体]）[/FONT]Leonard BEST, Allen P. YATES,t Judith E. MEATS and Stephen TOMLINSON, Effects of lactate on pancreatic islets, Biochem. J. (1989) 259, 507-511
2[FONT=宋体]）[/FONT]Oscar ALCAZAR, Markus TIEDGE and Sigurd LENZEN, Institute of Clinical Biochemistry, Hannover Medical School, D-30623 Hannover, Germany, Importance of lactate dehydrogenase for the regulation of glycolytic flux, and insulin secretion in insulin-producing cells, Biochem. J. (2000) 352, 373
3[FONT=宋体]）[/FONT]Edward K. Ainscow, Chao Zhao, and Guy A. Rutter, DIABETES, Acute Overexpression of Lactate Dehydrogenase-A Perturbs B-Cell Mitochondrial Metabolism and Insulin Secretion, VOL. 49, JULY 2000
4) Bryszewska M, Szosland K., Association between the glycation of erythrocyte membrane proteins and membrane fluidity, Clin Biochem. 1988 Jan;21(1):49-51.
5[FONT=宋体]）[/FONT]Nobuo Sekine, Vincenzo CirulliS, Romano Regazzi, Laura J. Brown, Elena Ginen, Jorge Tamarit-Rodrigued, Milena Girotti, Sandrine Marie, Michael J. MacDonaldg, Claes B. Wollheim, and Guy A. Rutted, Low Lactate Dehydrogenase and High Mitochondrial Glycerol, Phosphate Dehydrogenase in Pancreatic P-Cells, THE JOURNOF ABIOLLO GICAL CHEMISTRY, Vol. 269, No. 7, Iasue of February 18
6[FONT=宋体]）[/FONT]G. Deraya A. Heurtierb A. Grimaldib V. Launay Vachera C. Isnard Bagnisa, Departments of aNephrology and Diabetology, Hôpital Pitié, Salpêtrière, Paris, France, Anemia and Diabetes, 2004 S. Karger AG, Basel
7[FONT=宋体]）[/FONT]Jesper Gromada, Krister Bokvist, Wei-Guang Ding, Sebastian Barg, Karsten Buschard, Erik Renström, and Patrik Rorsman, Adrenaline Stimulates Glucagon Secretion in Pancreatic A-Cells byb Increasing the Ca2 Current and the Number of Granules Close to the L-Type Ca2 Channels. Gen. Physiol,Volume 110 September 1997
8[FONT=宋体]）[/FONT]Yova D., Haritou M., Koutsouris D.: , “Antagonistic Effects of Epinephrine and Helium-Neon (He-Ne) Laser Irradiation on Red Blood Cells Deformability”,Clin. Hemorheol., vol 14, No 3, pp. 369-378, 1994.